发病机理
痛风发病的先决条件是高尿酸血症。在血液pH7.4情况下，血中尿酸以尿酸钠离子形式存在，故高尿酸血症即高尿酸钠血症。痛风的一切临床表现，皆由其钠盐从超饱和的细胞外液析出并沉积于组织引起。痛风的肾脏病变除尿酸盐结晶作用外，尚有少数病例是由于尿酸本身的结晶沉淀所致，如急性尿酸性肾病。许多尿酸性肾结石，亦系尿酸结晶所致。
一、高尿酸血症的成因
正常人血清尿酸钠水平在一个较窄的范围内波动，国内正常男性平均值为339μmol/L(5.7mg/dl)，女性平均值为256μmol/L(4.3mg/dl)，正常血尿酸高限男性为417μmol/L(7.0mg/dl)，女性为357μmol/L(6.0mg/dl)。血中尿酸水平的高低受种族、饮食、习惯、年龄、体重以及体表面积等因素的影响。一般而言，尿酸水平随年龄增加而增高，尤以女性绝经期后更为明显。故临床上，以超过上述正常标准或高于同性别正常人均值2个标准差（SD）以上为高尿酸血症。
（一）尿酸代谢的平衡
血清中尿酸浓度，取决于尿酸生成和排泄速度之间的平衡。尿酸是嘌呤代谢的终末产物，体内尿酸的潴积，见于如下5种情况：①外源性吸收增多，即摄食富含嘌呤的食物增多；②内源性生物合成增加，包括酶缺陷，如核酸分解加速和嘌呤基氧化产物尿酸增多；③排出减少，即由肾脏经尿排出减少和由胆汁、胃肠分泌后，肠道细胞分解减少；④体内代谢减少，即尿酸内源性破坏减少；⑤上述综合因素或不同因素的组合。
由于人体组织缺乏尿酸酶，不能分解尿酸，人体白细胞内的过氧化酶降解尿酸为尿囊素和二氧化碳的数量有限，故内泊性尿酸分解也是次要的。因此，内源性嘌呤生成增多和尿酸排泄减少，或再会兼而有之，无论在原发性或继发性的高尿酸血症的发病机理中均十分重要。
（二）尿酸潴积的原因
尿酸潴积的主要原因是内源性嘌呤生成增多，尿酸排泄减少占少数。美国男性公民限制嘌呤饮食时，尿酸排泄正常范围为1.48～3.54mmol/d(250～600mg/d)。大多数原发生性痛风病人，24h尿尿酸排泄量在正常范围内，20%～25%的病人排出增多。尿酸池代谢周转率及甘氨酸示迹研究证明，尿中尿酸排泄增多的病人，其嘌呤合成异常增多，而尿中尿酸排泄量正常病70%～78%，尿酸排泄过低者只占2%。Gutman等对300例原发性痛风的分析表明，兼有尿酸产物增多和排泄减少者占1/3。
二、酶缺陷在发病中的地位
酶缺陷包括某些酶的数量增多或活性增强和另一些酶的完全性缺乏或部分缺乏。皆可导致嘌呤合成加速和尿酸生成增多。酶缺陷在痛风发病中占有十分重要的地位，但大多数很难得到证实，仅少数病人可以鉴定出酶缺陷。
（一）关于遗传
原发性高尿酸血症所致痛风多属遗传性。但临床具有痛风家族者，一般只占10%～20%。此乃与遗传的多基因、显性、隐性遗传有关。Ⅰ型糖原累积症，是常染色体隐性遗传；次黄嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺乏，磷酸核糖焦磷酸（PPRP）合成酶结构异常和流行性过高，则为性联隐性遗传；不完全性HGPRT缺乏所致原发性痛风是女性携带传递，男性发病；绝经期后女性痛风与HGPRT缺乏有关。
（二）关于酶缺陷的研究进展
随着基础医学和临床研究的深入发展，目前对导致过量嘌呤生物合成的分子缺陷，已有所了解。酶数量的增减、结构异常和活性增强，皆可引起嘌呤合成加速，从而导致尿酸生成增多。
1.酶的数量增多和活性增强 在原发性痛风病人中，由酶的数量增多和活性增强引起者有以下4种。
⑴谷胱甘肽还原酶过多：此酶过多，催化还原型磷酸烟胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）和氧化型谷胱甘肽（GSSG），变成烟酰胺腺嘌呤二苷酸磷酸（NADP）和还原型谷胱苷肽（GSH）。NADP为磷酸戊糖通路的辅酶，过多时促进磷酸戊糖通路，从而使5-磷酸核糖合成增多，此乃磷酸核糖焦磷酸（PRPP）的基质。PRPP系嘌呤生物合成的重要前体，故此前体增多，尿酸产生也增多。
⑵谷胺酰胺磷酸核糖焦磷酸胺转移酶（GPR-PPAT）的数量增多和活性增高；在嘌呤的合成代谢过程中，GPRPPAT催化形成1-氨基-5-磷酸核糖（PRA）反应是一个关键。GPRPPAT数量增多或活性增强，促成PRA增多，使次黄嘌呤核苷酸合成增加，以致尿酸生成增多。
⑶磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成酶的活性增高：PRPP合成酶活性增高，促进核酸和嘌呤硷的合成，尿酸的生成合成增多。
⑷黄嘌呤氧化酶（XO）活性增高：XO活性增高，加速次黄嘌呤氧化成黄嘌呤，进而加速黄嘌呤生成尿酸。XO活性增高，系由于继发性肝脏内酶诱导作用所致，并非先天性缺陷。
2.酶缺乏或活性降低 酶的完全缺乏、部分缺乏或活性降低，也可导致嘌呤硷合成增加，目前已经明确的有下述4种。
⑴葡萄糖6-磷酸酶缺乏：此酶缺乏引起Ⅰ型糖原累积症。6位磷酸葡萄糖不能变为葡萄糖，代谢转向磷酸葡萄糖酸，部分再转变为5-磷酸核糖。此为合并核酸的原料，核酸合成亢进，嘌呤和尿酸产生增多。
⑵谷氨酰胺酶缺乏：该酶缺乏使谷氨酰胺分解减少，谷氨酰胺潴积，合成嘌呤硷的基质增多，尿酸生成增多。
⑶谷氨酸脱氢酶活性降低：该酶活性低下，使谷氨酰脱氢生成α-酮戊二酸减少而转向谷氨酰胺增高，使嘌呤及尿酸合成增加。
⑷次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺乏：HGPRT缺乏，使嘌呤回收利用障碍，嘌呤硷潴积，尿酸产生增多。
三、尿酸盐在组织中沉积的原因
血液中尿酸盐的绝大部分为尿酸钠，溶解状态的尿酸盐是无毒的。除中枢神经系统外，任何组织均有尿酸盐存在。尿酸盐在组织中沉积过多，则形成痛风石。由于物理作用造成组织的机械损伤，引起组织断裂和破坏，导致炎症反应。尿酸盐在滑膜或滑膜腔内沉积，则以微晶体出现，这是引起急性炎症反应的基础。
（一）关于尿酸盐在组织中的沉积问题
血液中尿酸钠，在体温37℃μmol/L(6.4mg/dl)，少数与蛋白结合(24μmol/L.0.4mg/dl)。超逾此限即呈超饱和状态。饱和状态的尿酸钠，与血浆特异性α1、α2球蛋白结合，仍具有一定的稳定性。若血尿酸钠浓度过度或血浆特异性α1、α2球蛋白含量降低，则与其结合的尿酸钠易于形成结晶而沉淀于组织中。有些人血清尿酸钠高达535μmol/L（9.0mg/dl），持续多年甚至终生，却不出现痛风症状，即可能与此有关。也有人认为尿酸盐的沉淀与血清白蛋白结合量减少有关。有的学者则认为，与蛋白质结合的尿酸盐，在正常血浆中只占4%～5%，是否具有重要意义的尚待进一步研究。
（二）关于尿酸在尿中的沉积问题
尿酸在尿液中以稀醇式钠盐、钾盐形式存在。其溶解度与尿液pH有关。随着尿液pH降低而向游离型尿酸转移。尿液滴定曲线表明，当pH5.0时，未解离的尿酸占85%，每100ml尿液只能溶解尿酸盐15mg。大部分未解离的尿酸即以微晶体形式沉积。倘大量沉积于远端集合管，即可造成管腔堵塞，引起急性肾功能衰竭。沉积于肾盂，则形成结晶尿；若同时有较多蛋白基质存在，则可形成尿酸性肾结石。所以，酸性尿十分不利于尿酸盐的排泄。倘尿pH7.0时，尿酸的溶解度可以达到pH5.0时的10倍以上。故尿中尿酸沉淀与否定与尿pH水平有极其重要关系。此外，每天总尿量多少、尿酸盐排泄总量、尿中其他稳定物质含量等因素也会影响尿酸的沉积。
四、肾脏的尿酸盐代谢
肾脏对尿酸的盐的代谢包括三个过程，即肾小球滤过、肾小管重吸收和再分泌。其中任何一个环节发生障碍均可导致高尿酸血症。
（一）正常代谢过程
血中的尿酸盐，约有92%～95%能通过肾小球基底膜，只有5%～8%与不扩散成分结合，循环于血液中。经基底膜滤过的尿酸盐约90%～98%被近曲小管和亨利氏攀重吸收，尿中排出的尿酸盐，约80%～85%来自近曲小管和远曲小管再分泌后，第二次被部分重吸收的剩余部分。
（二）痛风病人的代谢缺陷
痛风病人24h尿酸排泄量减少，表明肾小管对尿酸盐的分泌存在缺陷，可能是供应肾小管的血流量降低，尿酸盐进入肾小管细胞速率减低或分泌转运系统障碍。只有当血尿酸盐含量比正常值高119～178μmol/L(2～3mg/dl)时，方可能达到同样的排泄率。
（三）水、电解质代谢紊乱地尿酸盐排泄的影响
尿酸盐水在近曲小管的转运和水钠代谢平衡关系密切。脱水、缺钠、应用利尿剂、尿崩症等引起血容量不足，致近曲小管对钠和水的重吸收增加，尿酸重吸收亦随之增加，以致血清尿酸盐浓度升高。钠潴留、妊娠、抗利尿激素分泌亢时等引起血容量增加，则尿酸重吸收减少，廓清增加，血清尿酸盐浓度降低。
（四）有机酸对尿酸盐转运的竞争
某些有机酸能够竞争性抑制尿酸协的排泄。如乳酸酸中毒、酮症酸中毒时，乳酸、β-羟丁酸和乙酰乙酸排泄增加，即竞争性抑制尿酸盐的排泄，从而使血清尿酸盐浓度明显升高。某些排尿酸药如丙磺舒，亦为有机酸，既能抑制肾小管对尿酸盐的分泌，又能抑制其重吸收。如小剂量能抑制尿酸再分泌而引起尿酸潴留；较大剂量则有排尿酸作用。阿司匹林亦然，小剂量时抑制再分泌，引起尿酸潴留；大剂量时则阻碍肾小管对尿酸盐的重吸收，从而增加尿酸排泄。
（五）肾脏病变对尿酸盐排泄的影响
肾脏实质性病变如肾脏炎症、心血管病变、高血压导致肾功能不全时，肾小球滤过率降低可引起血清尿酸含量升高，随之肾小管代偿性分泌增加，胃肠排泄亦代偿性增多。但当肾小球滤过率降低至＜25ml/min时，上述代偿功能即失去作用。故尿毒症病人，血清尿酸明显升高。部分主要损害肾小管的疾病如多囊肾、铅中毒时，其血清尿酸含量升高，则主要为肾小管再分泌减少所致。
五、急性关节炎的发生机制
尿酸钠在关节腔内形成微晶体沉淀，引起非特异性关节炎症是个复杂过程，可能是多种因素综合作用的结果。
（一）尿酸钠微晶体的形成
血液或滑囊液中，尿酸钠浓度达到饱和状态，即出现结晶沉淀。故急性痛风性关节炎发作，与高尿酸血症程度呈正相关。然而，许多高尿酸血症病人，终生无急性关节炎发作。有些病人是在高尿酸血症持续多年后，才有痛风发生。相反，少数急性痛风病人，血尿酸浓度却显著低于饱和状态。还有一部分病人，在降尿酸治疗后，诱发急性痛风，即所谓尿酸盐游走性发作。其机制可能与下述因素相关。
1.蛋白多糖学说 Roberts认为软骨和滑囊液中含有多种蛋白多糖。每个蛋白多糖分子，不但占有较大空间，而且带有大量负电荷。蛋白多糖的阴离子间隙可以明显增加尿酸钠的可溶性，从而抑制其结晶的形成。若蛋白多糖分子结构不完整，或经胰蛋白酶消化，则使尿酸盐溶解度降低，即抑制微结晶的形成的功能下降，则可能导致急性痛风发作。
2.温度相关学说 人体内中心体温与人肢体远端及外周关节腔内温度之间，有一定梯度。如足趾、耳缘等温度明显低于中心体温。有人测得膝关节腔内温度约为32℃较中心体温低5℃。Loeb报告，尿酸盐在体温37℃、pH7.4时，溶解度为404μmol/L(6.8mg/dl)，而在30℃时为268μmol/L(4.0mg/dl)。这意味着蹠趾关节腔内尿酸浓度＞268μmol/L(4.5mg/dl)，即可能形成结晶沉淀。痛风病人典型的足部关节炎常在夜间发作，即可能与温度降低有关。
痛风性关节炎发生的自行终止，亦可以温度解释。因为急性发作时局部温度升高，使尿酸钠溶解度明显升高，微晶体逐渐溶解吸收，故炎症逐渐消退。此外，机体处于应激状态，肾上腺皮质激素分泌增多，尿酸钠排泄增加，也可能是病人急性发作自行终止的另一原因。
3.创伤及其他影响因素 Hatz认为结缔组织的机械性损伤是引起发作的促发因素。损伤促使关节腔滑囊表面尿酸盐结晶脱落，引致痛风发作。急性痛风常在露宿野外发作，并且常累及第一趾跖趾关节，与病人行走时，此关节承受体重的应力最大有关。
此外，关节腔及其周围组织血液供应相对较少，运动时，组织耗氧量增加，无氧酵解乳酸产生增多以致pH下降等，均可诱使急性痛风发作。
（二）白细胞在发作过程中的作用
在尿酸钠微晶体导致急性关节炎发作中，多形核白细胞起重要作用。实验表明，以抗白细胞血清或万古霉素造成动物白细胞减少后，则尿酸钠微晶体不能引起急性关节炎发作。当白细胞恢复正常后，多可导致炎症发作。现已了解前风急性炎症过程的生化反应主要有以下几点：
1.多形核白细胞的吞噬作用 关节腔滑膜表面的尿酸钠晶体脱落至关节腔时，滑囊液中多形核白细胞及滑膜细胞，主要是IgG免疫球蛋白和其他物质，与微晶体吸附包围，其中IgG-Fc段可与中性粒细胞的Fc受体反应，促进中性粒细胞对结晶的吞噬作用，被吞噬的尿酸钠结晶能迅速使中性粒细胞溶解，释出溶酶体酶，并增强白细胞中超氧化物生成。
2.趋化因子的释放 多形核白细胞吞噬微晶体搬弄是非，微晶体被一层薄膜胞绕形成吞噬体，吞噬体与一级溶酶体融合，形成二级溶酶体，二级溶酶体，二级溶酶体释放出白细胞趋化因子C3a、C5a、C567。这些趋化因子吸引中性白细胞游向关节腔。
3.酶解及氢键作用 多形核白细胞吞噬尿酸钠晶体后，形成吞噬体。吞噬体与溶酶体相互作用或将氢离子结合到富含胆固醇与睾酮的细胞器膜上，致使细胞器穿孔，溶酶体膜破裂，释放酸性水解酶、溶酶体酶等，但并不能消化和酶解尿酸钠晶体，却使白细胞溶解、崩溃。微晶体，连同水解酶和白细胞破坏释出的胞浆酶等，均进入周围组织，引起炎症。此后，微晶体继续为其他多形核白细胞所吞噬，以致炎症进一步加剧。
